Das früheste Geschichtsdatum, das für Toulouse bekannt ist, ist das 3. Jahrhundert vor Christus, als die keltischen Tectosagen an der Stelle des heutigen Toulouse ihre Zelte aufschlugen. Im heutigen Viertel Vieille-Toulouse ist man bei Ausgrabungen auf Reste dieser und der römischen Kultur gestoßen. Als die Römer begannen, das Gebiet zu unterwerfen, fing Tolosa an, wie der lateinische (und der spanische) Name lautete, der Hauptstadt der Provincia Gallia Narbonensis Secunda, dem heutigen Narbonne, den ersten Platz auf intellektuellem Gebiet streitig zu machen. Im 5. Jahrhundert machten die Westgoten Toulouse zu ihrer Hauptstadt. Toulouse blieb bis 1271 Hauptstadt des großen westgotischen Reiches.
Die Nachfolger Karls des Großen konnten Toulouse nicht in ihrem Einflussbereich halten, wodurch die Grafschaft Toulouse zu einem der ältesten Feudaladelsgeschlechter Frankreichs wurde. Toulouse gelangte als Zentrum des okzitanischen Reiches zu Macht und Reichtum.
1271 wurde die Stadt Frankreich angeschlossen. Im Jahr 1443 musste die französische Krone den Bürgern der Stadt ein eigenes Parlament zugestehen. Am Ende des Hundertjährigen Krieges (1336-1453) im Jahre 1452 begann ein wirtschaftlicher Aufschwung für Toulouse und seine Region. Es war hauptsächlich der Handel mit Pastell, der der zu einer wachsenden Prosperität der Stadt führte. Diese dauerte bis circa 1550, als dem Pastellhandel mit dem importierten und billigeren Indigo ein nicht zu schlagender Konkurrent erwuchs. Auch die Religionskriege beschleunigten den Niedergang der Stadt, der sich bis in die Neuzeit hinzog. 1562 wurden in Toulouse, das bei den Religionskriegen auf Seiten der römisch-katholischen Kirche stand, 4.000 Hugenotten ermordet.
1814 fand hier die Schlacht zwischen dem englischen Herzog von Wellington (der Napoléon wenig später bei Waterloo schlug) und Napoleons General Soult statt.
Heute ist Toulouse, durch seine den Verkehr betreffende günstige Lage und seine Landwirtschaft in der Region, wieder erstarkt. Vor allem aber die Ansiedlung der Luftfahrtindustrie hat der Stadt wirtschaftlichen Auftrieb verschafft. Die Verbindung der Stadt mit der Luftfahrt begann schon in den 1920er Jahren, als von hier aus Postflüge nach Dakar und Casablanca starteten. Das Unternehmen Aéropostale beschäftigte einen Piloten namens Antoine de Saint-Exupéry, der durch seinen Roman Vol de nuit einen interessanten Einblick in das Geschäft eines Postfliegers nach Südamerika gab. Freilich wurde dieser Toulouser Pilot mit seiner Erzählungen des Kleinen Prinzen (fr. Le Petit Prince) ungleich berühmter.
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