Der Sage nach haben sich bei der Insel Rhôda, die heute in der Innenstadt Kairos liegt, die beiden Brüder Horus und Seth einen Kampf geliefert. Darauf verweist die ursprüngliche Siedlung an dieser Stelle, die sich Cheri-aha nannte, was so viel heißt, wie Ort des Kampfes. Die strategische Bedeutung des Ortes war die einfache Überquerung des Nils, die an dieser Stelle viel leichter zu bewerkstelligen war, als etwas weiter unten, wo sich der Nil damals in seinem Delta in sieben Flussläufe gabelte. Um 500 v. Chr. entstand an der genannten Stelle eine Perserfestung, welche die Griechen aufgrund der Ähnlichkeit Babylon genannt wurde. Die Festung wurde 30 v. Chr. von der römischen Armee eingenommen, die darauf hin eine Pontonbrücke an der Stelle über den Nil errichteten.
642 war es Amr Ibn el-As, der die Stadt mit seinen Truppen einnahm. Das nahe gelegene Lager der byzantinischen Truppen markierte die neue Landeshauptstadt Al-Fustat, das heutige Alt Kairo. Hier errichtete der Feldherr auch die erste Moschee auf ägyptischem Boden. Bis auf diese Moschee wurde die gesamte Stadt 750 von den Abbasiden dem Erdboden gleichgemacht. Sie legten daraufhin den heutigen Stadtteil Al-Ashar an. Als die Tuluniden unter Ahmed Ibn Tulun 868 die Herrschaft über Kairo übernahmen, bauten sie die noch heute sichtbare Ibn Tulun Moschee.
Kairo kam 969 durch die neuen Herrscher, die Fatimiden, zu seinem Namen. Die Fatimiden nannten den Teil, den sie neu anlegten, El-Qahira, was so viel wie die Siegreiche bedeutet. Der Anführer der Fatimiden, Gohar, lies auch die Al-Ashar Moschee errichten. 1171 nahm Saladin die Stadt ein. Er zeigte sich für den Bau der Zitadelle verantwortlich. Unter der Herrschaft der Mamelucken, den einstigen Sklaven der Vorgängerdynastie, blühte Kairo vom 13. bis zum 16. Jahrhundert auf, obwohl in diese Epoche grausame Thronstreitigkeiten, blutige Christenverfolgungen und verheerende Epidemien in die Stadtgeschichte fallen.
Die türkische Fremdherrschaft begann 1517 als die Stadt vom Osmanensultan Selim I. eingenommen wurde. Nachdem sich auch Napoleon in der Region eine Schlacht geliefert hatte, erklärte er Kairo zu seinem Hauptquartier. 1805 wurde Mehmet Ali ägyptischer Stadthalter und dessen Nachkommen bis zur Gründung der Republik 1953, Vizekönige. Diese Zeit brachte Kairo europäische Standards und wirtschaftlichen Aufschwung.
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